由香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）临床医学学院矫形及创伤外科学系钟培言教授和生物医学学院宋又强博士，以及香港中文大学医学院生物医学学院高波博士领导的跨学科研究团队，近日取得全球性突破，成功识别青少年原发性脊柱侧弯（Adolescent Idiopathic Scoliosis，AIS）的主要成因。AIS 是最常见的脊柱畸形，影响全球数以百万青少年。团队发现 SLC6A9 基因变异，令突触神经传送及中枢模式发生器（Central Pattern Generators）失调，导致脊柱侧弯；这项重大发现已在学术期刊《临床研究期刊》（The Journal of Clinical Investigation）发表。

背景

AIS 是一种常见脊柱畸形疾病，当脊柱偏移角度超过 10 度即为脊柱侧弯，而本港有 3.5%介乎 10 岁至 18 岁的青少年为 AIS 患者1。脊柱侧弯一般于青春期时恶化，可导致各种并发症，包括心肺功能受损、呼吸困难，或有背痛、高低膊、盘骨不对称，造成外观问题，有可能影响患者的社交活动和心理健康。目前 AIS 成因未明，而现有治疗方案仅限于侧弯发生后进行治疗，包括佩戴矫正器（支架）或手术，并未有预防和早期干预的方法。

研究方法和结果

研究团队为探究脊柱侧弯的基因基础及病理机制，对香港大学、德州 Scottish Rite Hospital for Children 及北京协和医院合共 1，701 名 AIS 患者和 3，219 名对照组人士进行基因检测，鉴别出SLC6A9 基因的罕见变异。该基因负责产生一种名为甘氨酸转运蛋白 1（GLYT1）的蛋白质，这些变异基因会导致神经讯号的传递和协调中断。GLYT1 负责调节中枢神经系统中的甘氨酸水平，有助正确传导脊椎中的神经讯号。团队的研究揭示，SLC6A9 变异基因会降低甘氨酸摄取，令甘氨酸浓度提高，产生异常的神经传递。为了进一步验证他们的发现，团队利用斑马鱼模型，透过基因编辑技术破坏斑马鱼的 SLC6A9 基因，模拟人类 AIS 患者的基因变化。研究结果显示，突变斑马鱼表现出脊柱弯曲和神经活动不协调，与 AIS 患者的症状相似。团队亦尝试找出脊髓中的中枢模式发生器对 AIS 的作用。中枢模式发生器是负责自主产生步行或呼吸等节奏性行为的神经回路，团队发现 GLYT1 变异促使甘氨酸浓度过高，使中枢模式发生器无法正常运作而诱发 AIS。

为探索 AIS 的潜在预防疗法，研究团队在突变斑马鱼上测试了苯甲酸钠，这是一种临床上用于治疗甘胺酸脑患者的甘氨酸受体拮抗剂。结果显示，苯甲酸钠可以中度减轻斑马鱼的弯曲程度，有望为甘氨酸水平较高的 AIS 患者提供预防性治疗。

AIS 案例

在这项研究中，AIS 患者林小姐和罗小姐是重要案例。两人均于青少年时期患有严重的脊柱侧弯，亦因此曾于大口环根德公爵夫人儿童医院接受过脊柱畸形矫正手术。随后，研究团队陆续发现她们家族中多名成员均患有脊柱侧弯，分别为林小姐及罗小姐家族成员中的61%及 50%，团队亦发现这些成员带有遗传性 SLC6A9 基因变异，部分家族成员亦需要接受矫正手术。

研究意义

由于医学界对 AIS 的病因仍未有共识，因而阻碍了早期干预。目前已知遗传因素对诱发 AIS起著重要作用，惟此病的遗传成因和病理机制至今仍然未明。港大医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系主任兼临床教授钟培言教授表示：「我们的研究旨在识别与 AIS 相关的基因变异，填补对遗传成因与 AIS 关系方面知识的不足，开创为 AIS 患者提供针对性和个人化的治疗新方案。」

这项突破性硏究不但揭示导致 AIS 的遗传因素，更为研发新的诊断方法和预防疗法创造条件。钟教授补充：「我们可通过进一步研究和临床试验，革新目前对 AIS 的治疗策略，希望能大大改善 AIS 患者的生活。」

关于研究团队

研究团队由港大医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系主任兼临床教授钟培言教授、港大医学院生物医学学院首席讲师宋又强博士及香港中文大学生物医学学院副教授高波博士领导。第一作者包括港大医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系王小鲁及港大医学院生物医学学院岳明。团队成员包括港大医学院临床医学学院矫形及创伤外科学系张颕恒医生、王小军、胡勇博士、陆瓞骥教授；港大医学院生物医学学院范彦辉、吴美澄、陈喆溢及陈振胜教授；港大医学院临床医学学院儿童及青少年科学系涂文伟教授及王系伟博士；以及北京协和医院、德州 Scottish Rite Hospital for Children、中国科学院香港创新研究院再生医学与健康创新中心及日本理化学研究所。